TEMA 6. TRASDUCCION DE SEÑALES

 TEMA 6. TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Mecanismos de Transducción de Señales

La transducción de señales a nivel celular se refiere al movimiento de señales desde fuera de la célula a su interior. El movimiento de señales puede ser simple, como el asociado a las moléculas del receptor de la acetilcolina: receptores que se constituyen en canales los cuales, luego de su interacción con el ligando, permiten que las señales pasen bajo la forma movimiento de iones al interior de la célula. Este movimiento de iones da lugar a cambios en el potencial eléctrico de las células que, a su vez, propaga la señal a lo largo de ésta. Una transducción de señal más compleja involucra el acoplamiento del ligando y su receptor a muchos eventos intracelulares. Estos eventos incluyen fosforilaciones por cinasas de tirosina y/o cinasas de serina/ treonina. Las fosforilaciones de las proteínas cambian sus actividades enzimáticas y las conformaciones de las proteínas. El resultado eventual es una alteración en actividad celular y cambia en el programa de los genes que se expresan dentro de las células.

Favor referirse a la pagina de Factores de Crecimiento para la descripción de factores de crecimiento que se indican en esta pagina y para las explicaciones de sus abreviaciones.

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Clasificación de los Receptores de Transducción de Señales

Los receptores de transducción de señales son de tres clases generales:

1. Receptores que atraviesan la membrana de plasmática y tienen actividad enzimática intrínseca. Los receptores que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a aquellos que son cinasas de tirosina (ge. PDGF, insulina, los receptores de EGF y de FGF), fosfatasas de tirosina (ge. proteína CD45 de las células de T y de los macrófagos), guanilato ciclasas (ge. receptores del péptido natriurético) y cinasas de serina/ treonina (ge. activina y los receptores de TGF-β). Los receptores con actividad intrínseca de cinasa de tirosina son capaces del auto fosforilación así como de fosforilar a otros substratos. Además, varias familias de receptores carecen actividad enzimática intrínseca, sin embargo están asociados con cinasas de tirosina intracelulares mediante interacciones directas proteína-proteína (véase abajo).

2. Receptores que están asociados, dentro de la célula, a las proteínas G (que se unen e hidrolizan al GTP). Los receptores que interactúan con las proteínas-G tienen una estructura que se característica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por o que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores adrenérgicos, receptores del olor, y ciertos receptores hormonas (ge. glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina).

3. Receptores que están dentro de la célula y que luego de su unión con respectivo ligando migran al núcleo en donde el complejo ligante-receptor afectan directamente la trascripción de genes.

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Receptores con Actividad de Cinasa de Tirosina (RTKs)

Una proteína que codifica a RTKs tiene cuadro dominios importantes:

Un dominio extracelular que se une al ligando

Un dominio intracelular cinasa de tirosina

Un dominio intracelular regulatorio

Un dominio transmembrana

Las secuencias de aminoácido de los dominios de cinasa de tirosina de los RTKs son muy conservadas con relación a las regiones de unión al ATP y de unión al sustrato de la proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA). Algunos RTKs tienen una inserción de aminoácidos que no corresponden a una cinasa dentro del dominio de cinasa llamado inserto de cinasa. Las proteínas de RTK se clasifican en las familias de acuerdo a sus características estructurales en sus porciones extracelulares (así como también de acuerdo a la presencia o ausencia de dominios de cinasa) que incluyen dominios ricos de la cisteína, dominios de inmunoglobulina, dominios ricos en leucina, dominios Kringle, dominios de cadherina, repeticiones de fibronectina tipo III, dominios similares a la discoidina del fibronectina, dominios ácidos, y dominios similares al EGF. En base a la presencia de estos diversos dominios extracelulares los RTKs se ha subdividido en por lo menos 14 diversas familias.

Características de las Clases más Comunes de RTKs

Clase	Ejemplos	Características estructurales de la Clase
I	EGF receptor, NEU/HER2, HER3	secuencias ricas en cisteína
II	receptor de insulina, y de IGF-1	cisteína-ricos secuencias; caracteriza por disulfuro vinculados heterotetramers
III	receptores PDGF, c-Kit	contiene 5 dominios inmunoglobulina; contiene el inserto cinasa
IV	receptores FGF	contiene 3 dominios similares a las inmunoglobulinas así como también al inserto cinasa; dominio acídico
V	receptor del factor de crecimiento endotelial celular vascular (VEGF)	contiene 7 dominios similares a las inmunoglobulinas así como también el inserto cinasa
VI	receptores de los factores de crecimiento del hepatocito (HGF) y del factor de dispersión (SC; scatter factor)	receptores heterodiméricos de clase II excepto que una de las dos subunidades proteicas es completamente extracelular. El receptor de HGF es un proto-oncogen que fue originalmente identificado como el encogen MET
VII	receptor de la familia neurotrofina (TRKA, TRKB, TRKC) y receptor NGF	no contiene o contiene muy pocos dominios ricos en cisteina; el NGFR tiene un dominio rico en leucinas

DEFINICIÓN

-Conjunto de procesos de transformación de señales

-Cambios en la naturaleza físico-química de las señales

-Recepción, procesamiento y respuesta de la información.

GENERALIDADES

-Participación de proteinas y segundos mensajeros

-Duran desde milisegundos a algunos segundos

-Amplificación de la señal iniciadora.

-Receptores celulares →→→Maquinaria celular efectora

-Tres pasos:

a-Captación de señales,

b- Generación y transmisión intracelular de la señal,

c- Ejecución de la respuesta (activ. genes, conducción de iones, activ. enzimática).

Señal -> Recepción ->Procesamiento -> Respuesta

Tipos de Receptores Celulares

- Los receptores ionotrópicos son asociaciones de proteínas que forman un canal

iónico . El paso de iones da lugar a una corriente eléctrica. Pueden ser disparados por

ligandos o disparados por cambios de voltaje en la membrana.

- Los receptores metabotrópicos están acoplados a proteínas G, dando lugar a la movilización de segundos mensajeros y activación de varias enzimas. Estos receptores producen respuestas celulares que tardan más en activarse y con una duración de sus efectos también mayor.

PROTEINAS G

-Proteinas asociadas a sistemas efectores

-Forman parte de un mecanismo de transducción muy difundido

-Especial afinidad por nucleótidos de Guanina

-Heterotriméricas (Subs. αβγ) con varias isoformas c/u→amplia variedad

-Se activa por interacción con receptores 7TM

-Inactiva: trímero asociado a GDP

-Activa: monómero α asociado a GTP (αs, αi, αo)

-Sub γ: acilación de (isoprenoides) de Cisteina C-terminal

-Sub. α: acilación (ác. miristico, isoprenoides) de glicina C-terminal

VIA DE LA ADENILATO CICLASA

Ligando (adrenalina) + receptor (β-adrenérgico) → activación de Prot. G → activación de Adenilato ciclasa → aumento de AMPc → activación de PKA → Fosforilación de proteínas (evento fisiológico o respuesta).

Adenilato Ciclasa: - 12 hélices transmembrana.

- 2 sitios catalíticos (hélice 6-7 y COO- terminal)

- Estimula producción AMPc.

Aumento de AMPc → Separación de subunidades catalíticas C (2) de las

regulatorias R (2) de la Proteina Quinasa A (PKA) → Fosforilación de

proteínas (Ej. Enzimas del metabolismo de glucógeno o activadores de

transcripción específicos).

Proteína Quinasa A (PKA): ej. de regulación alostérica

VIA DE LA FOSFOLIPASA C

Rec. 7TM → Prot G. → Fosfolipasa C → Hidrólisis de Fosfatidil-inositol bifosfato →Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) + Diacilglicerol

Fosfolipasa C (isoforma β): está anclada a la membrana y posee 5 dominios,

IP3: - Provoca rápida liberación de Ca2+ de depósitos intracelulares (RE)

- Ca2+ : -contracción músculo liso,

- hidrólisis de glucógeno,

- fusión y liberación de vesículas.

Diacilglicerol: - Activación de Proteína Quinasa C (PKC) → Fosforilación de proteínas.

Metabolismo de 2dos mensajeros:

•IP3 → IP2 → IP→ I

•Diacilglicerol → ácido fosfatídico

→ glicerol y 2 ácidos grasos (ác.araquidónico)

Estas regiones hidrofóbicas interaccionan con una hélice anfipática de la

CaM-Quinasa y la activan.

- CaM-Quinasas: regulan metabolismo energético, permeabilidad iónica y

síntesis y liberación de neurotransmisores .

- El complejo Ca++ - Calmodulina también activa la bomba ATPasa de Ca++

que lo elimina del interior celular hasta alcanzar niveles basales (finalización

de la señal).

Vía de la Hormona de Crecimiento Humana

-Hormona: proteína monomérica

-Reconoce un receptor específico en la membrana (Dominio extracelular)

-Su unión provoca la Dimerización del receptor.

-Esta dimerización permite la fosforilación cruzada de 2 moléculas de Proteina

Quinasa (JAK) asociadas al receptor (dominio intracelular)

Receptores del tipo Tirosina Quinasas

- Presentes solo en organismos pluricelulares

- Mecanismo similar al receptor de la hormona de crecimiento pero donde el

receptor se fundió a la proteina quinasa

-Ej. Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF): EGF se une al

receptor monomérico, este se dimeriza y se produce la fosforilación cruzada

de la parte tirosina quedando activada para fosforilar a otras proteínas.

-Ej. Receptor de la Insulina: este receptor ya se encuentra dimerizado y la

unión de insulina es necesaria para la fosforilación cruzada.

Enfermedades producidas por fallas en la Transducción de Señales

CANCER: - Sarcoma de Rous → virus c/gen v-scr → Codifica Prot. Quinasa especifica

- Modificación de proteínas RAS → inhibición de hidrólisis de GTP

- Inhibidores de Prot. Quinasas→ eficaces anticancerígenos.

CÓLERA: - Vibrio cholerae → toxina coleragenina → Prot. Con 2 dominios:

B) Reconoc. de gangliósidos GM1 en intestino y,

A) Reconoc. de sub. α de Prot. G (estabiliza forma activa) → Permanente estímulo de

PKA → apertura de conductos de Cl- e inhibición de intercambiador Na+-H+→ Pérdida

de NaCl y Agua.

HORMONAS

- Definición:

-Sustancia que es producida por una estructura, glándula, en una parte del organismo y que genera una respuesta en otra parte (Starling, ≅1900).

- Cualquier sustancia que liberada por una célula actúa sobre otra célula cercana o lejana, sin importar la vía empleada para su transporte (Guillemin, ≅ 1950).

- Función:

 el sistema endocrino, junto con el sistema  nervioso son

responsables de la integración del funcionamiento del organismo.

- Clasificación:

-Según el lugar de acción:

Autócrina, Parácrina o Endocrina (actúan sobre la misma célula, cél. cercanas o tejidos distantes respect.)

-Según su naturaleza química:

Hidrofílicas o Hidrofóbicas, y Aminas (tiroideas), Proteicas (insulina) o

Esteroideas (progesterona).

- Modo de acción:

- Hidrofílicas: se unen a receptores específicos en el exterior de la

membrana celular. Esto dispara la síntesis de los llamados segundos mensajeros dentro de la célula.

- Hidrofóbicas: cruzan la membrana plasmática y se unen a receptores

específicos dentro de la célula efectora. El complejo hormona-receptor ejerce, luego, su efecto sobre la transcripción de genes específicos en el núcleo.

Bilbliografia

www.efn.uncor.edu/.../quimica/.../Clase%2013%20Transd-horiz.pd

http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/signal-transduction-sp.html